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Nat Commun|阜外医院聂宇教授团队发现Foxk1和Foxk2是启动心肌细胞糖酵解和心脏再生的关键分子(腺病毒感染新生小鼠原代心肌细胞)

作者:山东维真生物科技有限公司 2025-05-06T00:00 (访问量:1476)

心肌梗死等缺血性心脏病是全球主要致死原因之一。心肌梗死发生时,会导致心肌缺血和随后快速、广泛的心肌细胞死亡,由于成年心肌细胞增殖能力不足,梗死的心脏组织被纤维化瘢痕组织所取代,进而导致心力衰竭。因此,确定调节心肌细胞增殖的关键因素可以促进心脏再生新疗法的发展。

2025年3月24日,中国医学科学院阜外医院聂宇教授团队在Nature Communications(IF 14.7)上发表了题为“Foxk1 and Foxk2 promote cardiomyocyte proliferation and heart regeneration”的研究论文。研究证明了Foxk1和Foxk2是心肌细胞增殖和心脏再生的强效诱导剂,Foxk1和Foxk2通过增强细胞周期再进入和诱导代谢重编程的双重作用促进了心肌细胞增殖,表明Foxk1和Foxk2是缺血性心脏病患者再生治疗的有前景的靶点。

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基因信息

Foxk1 & Foxk2:叉头盒蛋白家族成员

病毒产品

Ad-Foxk1、Ad-Foxk2、Ad-Ctrl

感染细胞

新生小鼠原代心肌细胞

MOI

100

Ad-Foxk1/Foxk2感染原代心肌细胞后免疫染色代表性图像

01研究结果

1、Foxk1和Foxk2控制心肌细胞增殖

研究人员首先分析了Foxk1和Foxk2在小鼠心肌细胞不同发育阶段的表达模式,发现在心脏发育过程中,Foxk1和Foxk2的表达水平逐渐降低,并通过WB和qRT-PCR实验证实了这一点。为了揭示Foxk1和Foxk2是否参与心肌细胞增殖,研究人员利用siRNA在原代新生小鼠心肌细胞中单独敲低Foxk1或Foxk2 ,发现心肌细胞增殖受到显著抑制;使用腺病毒过表达Foxk1或Foxk2显著增加了Ki67和pH3阳性心肌细胞的数量,证明了它们在促进心肌细胞增殖中的作用。研究人员进一步探讨了共过表达Foxk1和Foxk2的协同作用,发现Foxk1和Fox k2对增强心肌细胞增殖没有显示出累加作用。这表明Foxk1和Foxk2通过保守机制调节心肌细胞增殖。

图1. Foxk1和Foxk2促进心肌细胞增殖

2、Foxk1和Foxk2可以促进心脏再生

为了探索Foxk1或Foxk2在心脏再生中的作用,研究人员构建了心肌细胞特异性Foxk1或Foxk2敲除(cKO)小鼠。给予1天龄小鼠心肌梗死损伤,28天后检测发现与同窝小鼠相比,Foxk1 cKO和Foxk2 cKO小鼠的梗死瘢痕和缺陷型心肌细胞面积明显更大。进一步研究发现心肌细胞中Foxk1或Foxk2特异性缺失对新生小鼠心脏损伤后心脏功能的恢复有害。数据表明,Foxk1和Foxk2是心肌梗死后新生儿心脏再生和内源性心肌细胞增殖所必需的。接下来,研究人员评估了Foxk1和Foxk2对心脏损伤的治疗潜力,在成年小鼠心梗模型中利用AAV9过表达Foxk1和Foxk2,发现Foxk1和Foxk2过表达均可显著改善心脏功能,减少纤维化疤痕,并促进心肌细胞的增殖。这一结果表明,Foxk1和Foxk2不仅在新生小鼠心肌细胞增殖中发挥关键作用,在成年小鼠中同样能够有效促进心脏再生和心脏功能恢复。

图2. Foxk1和Foxk2改善成年小鼠的心脏再生和修复

3、Foxk1和Foxk2通过激活CCNB1/CDK1复合物诱导心肌细胞增殖

为了揭示Foxk1和Foxk2诱导心脏缺血再灌注的机制,研究人员对用Ad-GFP、Ad-Foxk1或Ad-Foxk2处理48小时的原代新生心肌细胞进行了抗缺血再灌注(CUT&Tag)和RNA-seq处理。实验发现心肌细胞过表达Foxk1和Foxk2可导致细胞周期基因表达的协同变化;并证实Foxk1和Foxk2能够直接结合并激活细胞周期相关基因CCNB1和CDK1的表达,形成CCNB1/CDK1复合物,促进G2/M期转换,继而促进心肌细胞增殖。进一步探究发现Foxk1和Foxk2通过糖酵解增强驱动心肌细胞增殖,Foxk1和Foxk2通过上调HIF1α表达诱导心肌细胞糖酵解,增强心肌细胞的糖酵解和磷酸戊糖途径进而增加葡萄糖的利用率,为心肌细胞增殖提供了必要的生物合成前体和能量来源。

图3. Foxk1和Foxk2分别通过结合Ccnb1和Cdk1的启动子区域诱导心肌细胞增殖

02结论

综上所述,本研究发现Foxk1和Foxk2是驱动心肌细胞增殖和心脏再生的关键转录因子。这些因子通过上调CCNB1/CDK1复合物促进细胞周期进程,并通过HIF1α激活增强代谢重编程,从而发挥双重促增殖作用。以上发现确立了Foxk1和Foxk2作为心脏修复的有前景的治疗靶点,为心脏再生中细胞周期控制和代谢调节之间的相互作用提供了新的见解。

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